一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

荷兰外科审计师学术所长的 van Zeijl 近期对皮明目癌的（上新）除此以外染病患进行时了管理系统研究课题，文章发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有近千人死于皮明目癌，其发染病率仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年活过能力计有 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年活过能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，开刀仍是染病患的开端，但无论如何优化术式，只不过采用开刀都难以充分为了让活过能力，必须引导除此以外染病患手段。

管理系统靶向染病患和自体疗法已被声称有效地，学术研究者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可手术皮明目癌的关的 II/III 期抗病毒，以审计师（上新）除此以外染病患对高风险皮明目癌的。

除此以外染病患

除此以外染病患的抗病毒主要分散在分散于肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年活过能力 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，以外抗病毒针对高风险 II 期症状或 IV 期症状。染病患方式还包括化疗、自体染病患、细胞因子、药物、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 酶抑制剂（参见三幅 1）。

三幅 1 皮明目癌管理系统染病患的发展

1． 化疗

尽管底物该率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散于普遍性皮明目癌的基准染病患方案，之中位活过为 5.6～11 年底。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面学术研究。

2． 自体染病患

自体疗法是通过转录症状自体管理系统、增强自体转发来对抑止癌症，应该用充满信心不错。由于皮明目癌是自体原普遍性最弱的癌症之一，近数十年该教育领域学术研究为广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被核准用作除此以外染病患，2011 年开始自体高级别酶抑制剂逐渐兴起，这些自体疗法有越来越高的底物该率、越来越长的无染病活过（PFS）和总活过（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 染病患更早皮明目癌的效果未有给予声称，FDA 核准 IFNa 用作除此以外染病患是基于 1995 加拿大之中南部协作组的一项结果同上明 试验之中（RCT），该试验之中说明了高静脉注射 IFNa 并能延展无入院活过（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对于较小（n = 280）且学术研究说明了药物毒普遍性很强。之前的 RCTs 和其他学术研究都未能声称 IFNa 能延展远期无分散于活过（DMFS）和 OS。

该药物存在引起争议的另一个原因就是其情况严重的毒普遍性发挥作用情况严重降低了症状的活过总质量。期望学术研究应该致力于标记受益于 IFN 染病患的亚组老年人，以避免无获益老年人接受不必要的染病患。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

同上 1 即将进行时或已顺利进行时的高风险皮明目癌除此以外染病患的 III 期抗病毒

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b依此辨别普遍性学术研究起点OS, RFS, QoL, 毒普遍性稳定状态R顺利进行时间隔时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹肌肉注射

依此1年高静脉注射重上新分配IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

稳定状态

C

顺利进行时间隔时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹肌肉注射

依此

口服

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

稳定状态

F

顺利进行时间隔时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母肌肉注射

依此

1 年高静脉注射重上新分配 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

稳定状态

R

顺利进行时间隔时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处置

1 年帕母肌肉注射

依此

口服

起点

OS, RFS

稳定状态

R

顺利进行时间隔时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹肌肉注射和口服匹配纳武肌肉注射

依此

1 年纳武肌肉注射和口服匹配伊匹肌肉注射

起点

OS, RFS

稳定状态

C

顺利进行时间隔时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

依此

口服

起点

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

稳定状态

C

顺利进行时间隔时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处置

1 年将近拉菲尼或曲美替尼

依此

口服

起点

OS, RFS, 安全普遍性

稳定状态

C

顺利进行时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-细胞因子，

OS-总活过，RFS-无入院活过，QoL-活过染病患

2) 药物

皮明目癌药物可发挥作用作持续普遍性的自体底物该以正当分散于。皮明目癌细胞会同上将近多种不同的关的抑止原，最完美的药物是能包含所有关的抑止原供抑止原递呈细胞会（APC）标记并发挥作用作充分的自体转发。以前抑止原异质普遍性和发挥作用作的自体抑制相对于较弱，此时药物可能越来越好地发挥发挥作用。

为了让自体细胞会消除的药物是典型的个体化染病患，但制备这些药物耗时很长，这给同种样药物的应该用留下了空间。既往抗病毒说明了迄今为止的同种样药物的欠佳，有些甚至可能有害，而自体药物充满信心不错，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体轴突状细胞会（DC）染病患 III/IV 期术后症状，6.4 年之中位随访期前两天有 1/3 症状无染病活过且超过 50% 的症状活过。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞会毒普遍性 T 细胞会关的抑止原 4（CTLA-4）是自体高级别酶酶抑制剂，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 细胞会特普遍性，进而削弱症状自身的自体底物该。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞会诱导和增生。外科医师需要警惕伊匹肌肉注射的阿司匹林，最常见于的所致底物该还包括腹泻、结肠炎、内分泌管理系统副底物该（如小脑机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏底物和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多说明了伊匹肌肉注射很大提高 III-IV 期症状之中位 OS，28.5% 的症状疾染病给予了控制。因此西欧药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹肌肉注射用作 III 和 IV 期不作手术皮明目癌症状的染病患。迄今为止有数项抗病毒仍在进行时，以学术研究不同静脉注射伊匹肌肉注射针对不同分段症状的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序普遍性失踪蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会同上面会的 T 细胞会共抑制酶。正常组织之中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 相结合后并能抑制极度的自体转发，维持自体耐受。皮明目癌细胞会同上将近 PD-L1 并能抑制 T 细胞会诱导和增生，抑止 PD-1 抑止体并能阻断这一发挥作用。

相比伊匹肌肉注射，抑止 PD-1 抑止体的阿司匹林较少发生但毒普遍性比较，主要的阿司匹林还包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾染病、肾炎、肾特普遍性有增无减以及过敏底物、瘙痒症等皮明目毒普遍性底物该。

2015 年 EMA 核准抑止 PD-1 抑止体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用作染病患不作手术的 IIIc 和 IV 期皮明目癌，同年 FDA 核准牵头应该用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射染病患更早皮明目癌。学术研究声称纳武肌肉注射很大提高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项关的抗病毒比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体用作可手术更早皮明目癌症状的，迄今为止试验之中仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制剂

大约 50% 的皮明目癌症状存在 BRAF 基因突变，基因突变与多雨有关。转录的胺基蛋白激酶 BRAF 通过转录丝裂原诱导磷酸化（MAPK）自营在细胞会增生之中发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 自营北岸的组氨酸蛋白激酶。

学术研究说明了 BRAF 酶抑制剂威罗菲尼和将近拉菲尼并能肇因 III-IV 期 BRAF 基因突变的症状消除强烈的转发，但 6～8 年底后症状会用到青霉素和疾染病进展，这种青霉素以外是由于 BRAF 再转录或 MEK 基因突变（参见三幅 2）。

牵头应该用 BRAF 酶抑制剂和 MEK 酶抑制剂并能延展 PFS 和 OS，增加底物该率。常见于的药物副底物该还包括鼻窦炎、呼吸困难、脱发、恶心和腹泻，BRAF 酶抑制剂还能肇因明目侵害，如过敏底物、光敏、极度复合，甚至皮明目。

三幅 2 BRAF 酶抑制剂发生青霉素的原理

上新除此以外染病患

上新除此以外染病患不仅能改善实体的高血压，还能提高开刀手术率和区域内控制率，其并能通过监测底物该和术后染病症进行时审计师，对上新除此以外染病患不转发的症状可以转用越来越合适的处置。高风险皮明目癌的上新除此以外染病患还处在以前阶段，以自体染病患辅以，还包括细胞因子、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 酶抑制剂、T-VEC，关的抗病毒仍在进行时之中。

（T-VEC 是一种溶瘤染狂犬病，2016 年被核准用作染病患更早皮明目癌。T-VEC 并能在细胞会之中复制并诱发这些细胞会消除肝细胞会-巨噬细胞会小山诱发q（GM-CSF），当这些细胞会催化时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（上新）除此以外染病患在更早皮明目癌的不错引来了为广泛的高度重视，大家都在翘首期许 III 期抗病毒的验证结果，鉴于始自试验之中辨别到的所致事件情况受到影响症状日常生活总质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要赞许活过总质量的审计师。

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编辑： 汪宇慧